Molekuláris diagnosztika: mutációk a ráksejtekben

Azt már korábban is tudtuk, hogy a daganatok elhelyezkedésén túl számos más tényező is befolyásolja viselkedésüket, ám mára kiderült: minden korábbi elképzelést felülmúl, milyen sok különbség van két hasonlónak tűnő daganat között, ez pedig alapvetően befolyásolja a betegség kezelhetőségét, s a beteg esélyeit. A molekuláris diagnosztikai vizsgálatok célja a ráksejtek közötti különbségek, a ráksejtek egyedi jellemzőinek feltárása, ezzel a daganatsejtek azon pontjainak beazonosítása, amelyek támadásával a ma elérhető leghatékonyabb tumorpusztításra nyílik esély. A molekuláris diagnosztikai vizsgálatok létjogosultságát, gyakorlatát és korlátait prof. dr. Tímár József, a Semmelweis Egyetem II. számú Patológiai Intézetének igazgatója világította meg a RÁKGYÓGYÍTÁS Magazinnak.

Prof. Dr. Tímár József

Prof. Dr. Tímár József

– Két azonos életkorú, azonos méretű és elhelyezkedésű daganattal, azonos stádiumban lévő, újonnan diagnosztizált páciens beszélget a váróban: hamar fény derül arra, hogy más-más terápiára várnak. Hogy lehet ez? Valaki elnézett valamit a kezelési terv felállításakor?
– Vélhetően nem. A különbségnek számos szakmai magyarázata lehet. Előfordulhat, hogy a daganattól független kísérőbetegségük miatt indokolt a különböző kezelés. Megeshet, hogy a választható terápiák eltérő mellékhatás-profilja miatt javasolnak más-más terápiát számukra az orvosok. De a döntés hátterében állhat az is, ha az egyik betegnél esetleg egy genetikai vizsgálat révén biztosak abban, hogy hatástalan lenne egy adott gyógyszer, ami a másik betegnek viszont segíthet. Vélelmezem, provokatív kérdése ez utóbbi esetre vonatkozik.

– Hogyan jelenthetik ki magabiztosan, hogy valakinél biztosan nem fog hatni egy egyébként hatékony daganatellenes szerként engedélyezett gyógyszer?
– Mert pontosan tudjuk, hogy az adott gyógyszer molekulái hová képesek kapcsolódni a ráksejten. Megvizsgáljuk a beteg daganatsejtjeit, s ha nem tudjuk azonosítani azt a célpontot, amelyre a kérdéses célzott terápiás gyógyszer hatni képes, akkor kijelenthetjük: a beteg számára felesleges megterhelés és időveszteség, az egészségbiztosítási kassza számára pedig kidobott pénz lenne az adott drága gyógyszert beadni. Vagy a másik irányból közelítve: a daganatsejteket megvizsgálva megállapítjuk annak genetikai jellemzőit, s megnézzük, hogy az adott mutációra létezik-e gyógyszer, ami javíthat az életkilátásokon. A gyakorlatban tehát mindkét megközelítést alkalmazzuk: genetikai mutációkat keresünk azért, hogy annak nyomán egy adott kezelésbe bevonják a beteget, illetve genetikai mutációkat keresünk azért, hogy annak nyomán egy számára haszontalan kezelésből kihagyják a beteget.

– Mondana konkrét példát?
– A HER2 növekedési faktornak fontos szerepe van a sejtek szabályozásában, azonban az emlődaganatok mintegy negyedében kimutatható, hogy túl sok HER2 fehérje van jelen a sejt felszínén, emiatt a ráksejt gyorsabban nő és osztódik, mint a normál sejtek. Ha ezt megállapítottuk, a HER2-pozitív betegeknek célzott HER2-ellenes kezelést indokolt kapniuk, a HER2-negatív pácienseknek viszont felesleges ilyen terápiát indítani. Egy másik példa. Vastagbéldaganatok esetében régóta törzskönyvezett gyógyszerek szolgálják az EGFR-nek nevezett növekedési faktor receptor blokkolását, ám egy ideig nem volt válasz arra, miért csak a betegek kisebb hányadában hat a kezelés. Kiderült: a daganatban van egy KRAS nevű gén, ami ha mutálódik, tehát genetikai szerkezete megváltozik, akkor megakadályozza az EGFR-gátló gyógyszer működését. Később arra is fény derült, nemcsak a KRAS, hanem egy ritkább elváltozás, az NRAS gén mutációja is megakadályozza a gyógyszer eredményes használatát. Ezért, ha felmerül EGFR-gátló kezelés eshetősége vastagbélrákban, ma már kötelező molekuláris genetikai vizsgálattal megnézni a KRAS és az NRAS géneket, s csak azoknak adják a gyógyszert, akinél nem fedezhető fel a hatékonyságot kizáró mutáció. A tüdőrák, a gyomorrák, a melanoma kezelésében szintén terápiát befolyásoló tényező a molekuláris diagnosztikai lelet.

– Mégsem hatnak minden betegnél a célzott gyógyszerek, a körültekintő kiválasztás ellenére sem.
– Ma már sokkal pontosabban ki tudjuk választani azokat a betegeket, akik számára egy-egy célzott daganatterápia esélyt ad, ám kétségtelen: sok mindent ma sem tudunk. Ahogyan évek kellettek ahhoz, hogy az előbb említett KRAS és NRAS szerepére rájöjjünk, ugyanúgy vannak még olyan kapcsolók, amelyek ezeken túl befolyásolják a ráksejtek működését, de még nem értjük, hogy miként. Minél több molekuláris genetikai vizsgálat történik a világban, amelyeket összekapcsolhatunk az adott beteg és betegség klinikai jellemzőivel, annál nagyobb az esély arra, hogy új összefüggéseket fedezünk fel.

– Annak mi a magyarázata, amikor a kezdeti visszahúzódás után újra növekedésnek indul a daganat egy kezelés alatt?
– Tegyük fel, hogy sikerül felfedeznünk egy molekuláris genetikai célpontot, amire célzott onkológiai gyógyszert tudunk adni. Mivel az azonosított célpont a daganatsejtek többségén jelen van, ezért azt látjuk, hogy az adott daganat nagyobb tömegét adó ráksejtek pusztulnak, a daganat kisebbedik, visszaszorul. Viszont egy adott daganaton belül sokféle ráksejt létezik, így szinte biztos, hogy vannak közöttük olyanok is, amelyek nem viselik magukon a beazonosított célpontot. A háttérben tehát ott lehetnek azok a daganatsejtek, amelyek túlélik az egyébként hatékony célzott kezelést, tovább gyarapodnak. Ezek egyszer elérhetnek egy kritikus tömeget, amikor már e kisebbségből többség válik, s hiába az addigi gyógyszer, mert az ezekre az időközben „uralomra kerülő” sejtekre nem hat. Kialakul a gyógyszer-rezisztencia, amikor már általában nem érdemes tovább folytatni a kezelést, mert az csak mellékhatásokat okoz. Ha lehet, terápiát kell váltani. Ennek az eshetőségnek a kockázata azzal csökkenthető, hogy sok esetben kombinációs kezeléseket alkalmaznak, tehát egyszerre több fonton támadják a rákot. Illetve igényként jelentkezik a gyógyszeripar felé is, hogy növekedjen az egyszerre több támadásponton hatni képes hatóanyagok aránya.

Prof. Dr. Tímár József; Fotó: B. Papp László, Magyar Klinikai Onkológiai Társaság– Mikor végzik el a molekuláris genetikai vizsgálatokat?
– Egyes országokban, ahol az állami vagy magán egészségbiztosítás ezt finanszírozza, rutinszerűen elvégzik a komplett molekuláris genetikai vizsgálatot akkor is, ha adott szituációban valószínűleg nincs rá szükség. Azért teszik, hogy ha változik a beteg státusza, akkor rögtön kéznél legyenek az eredmények, esetleg kiderüljön, ha a tumornak olyan ritka mutációja van, amelyre épp elérhető olyan klinikai vizsgálat alatt álló új hatóanyag, amit a beteg megkaphat. Erre ebben a formában idehaza csak magánellátás keretében van lehetőség, illetve az Országos Egészségbiztosítási Pénztár egyedi méltányossági eljárásban biztosít a nagyon indokolt esetekre keretet komplett genetikai panel elkészítésére. A hazai általános gyakorlat az, hogy akkor kerül sor célzott molekuláris genetikai vizsgálatra, ha annak nagy valószínűséggel azonnal terápiás következménye is van, azaz ha az eredmény közvetlenül befolyásolhatja az onkológiai kezelési tervet.

– Tehát nemcsak a rák felfedezésekor, hanem utólag is történhet genetikai vizsgálat a tumorból.
– Ha rögtön a daganat eltávolítását követően nem készült ilyen vizsgálat, akkor amikor a kezelőorvos indokoltnak látja, a 30 évig kötelezően tárolt patológiai archívumból kéri ki a beteg tumormintáját, s abból végezteti el a genetikai tesztet. Ha pedig nem volt lehetőség műtétre, szövettani mintát vesznek az elsődleges daganatból vagy az áttétből, s azt vizsgáltatják meg. Szakmailag egyébként az optimális az lenne, hogy kiújulás vagy áttét megjelenése esetén ne az eredeti daganat genetikai jellemzőiből vonjunk le következtetéseket, hanem magát az áttétet vizsgáljuk meg. Hiszen miként az első daganatsejtek genetikai hibák sorozataként jöttek létre, ezek a genetikai hibák a további másoláskor, osztódáskor megsokszorozódnak, a tumor tehát időközben változhatott. De sok esetben nincs arra lehetőség, hogy az áttétből vegyenek mintát, így marad a kiinduló daganat vizsgálata. Új kutatási terület, hogy a vérből igyekszünk kimutatni a daganatsejteket, illetve a ráksejtekre jellemző DNS mintázatokat. A jövőben nemcsak a diagnózis és a kezelési terv felállításában, hanem a terápia eredményességének követésében, a kiújulás előrejelzésében is nagyobb lesz a szerepe a molekuláris diagnosztikának. A jelenlegi tumorgenetikai vizsgálati igények vélhetően megtöbbszöröződnek a következő években.

– Hol végeznek ilyen teszteket?
– Az állami ellátásban hat laboratóriumban végeznek molekuláris genetikai vizsgálatot: a szegedi, a pécsi, a debreceni egyetemi központokban egy-egy, a Semmelweis Egyetemen kettő vizsgálóhely működik, valamint egy az Országos Onkológiai Intézetben. Ugyan patológus szakemberekből a jelenlegi létszám kétszeresére lenne szükség, s ezen kollégáknak is csak egy része foglalkozik molekuláris genetikával, ám mivel a molekuláris genetikai vizsgálatok jelentős részben automatizáltak, e részterületen nem beszélhetünk kapacitáshiányról. Hiány a finanszírozási oldalon van: az intézetek számottevően több molekuláris diagnosztikai vizsgálatot végeznek el, mint amennyit az egészségbiztosítási pénztár kifizet. Ez az oka, hogy a diagnózisra többet kell várni, mint a magánellátásban, ahol nincs költségkontroll, mert mindent megfizettetnek a beteggel. Az európai ajánlás egyébként 10 munkanap, tehát két naptári hét. Ha az átlagos vizsgálati idő ezt idehaza meg is haladja, az intézetek igyekeznek efelé közelíteni. Az is gond viszont, hogy túl sokat utazik a minta, így időveszteséget okoz az is, hogy nem épült még ki a digitális patológiai rendszer, ami sokkal gyorsabbá tehetné a kórházi patológiai osztályok és a regionális patológiai intézetek közötti kommunikációt, konzultációt.

Az alábbi cikkeket olvasta már?

Top