Jelenleg jobbára statisztikai valószínűség alapján lehet egyes daganattípusoknál, stádiumoknál megbecsülni a rák kiújulásának kockázatát, ám egyre több olyan módszer is létezik, amely nem múltbeli számokon alapszik, hanem a konkrét beteg személyes rizikóját képes meghatározni. Molekuláris genetikai tesztet használnak már egyes emlődaganatok műtéte után is, amikor a szövettani vizsgálatok és a rendelkezésre álló más adatok alapján nem egyértelmű, hogy a betegnek szükséges-e operáció utáni (adjuváns) kemoterápiát kapnia (idehaza a társadalombiztosítás egyelőre nem támogatja ezt a vizsgálatot). Egyre biztatóbb lehetőségként merül az is fel, hogy a vérből is ki tudják mutatni a keringő ráksejteket, sőt azok genetikai örökítőanyagát is. Ez új dimenziót nyithat meg úgy a diagnózisban, mint a kontrollvizsgálatokban, s az ezekhez kötött terápiás döntésekben.
A ráksejteket nemcsak a felgyorsult szaporodás, hanem magasabb sejtpusztulási arány is jellemzi, a széteső daganatsejtekből pedig azok örökítőanyaga (DNS) bekerül a vérkeringésbe. Ez régóta ismert tény a rákkutatók körében, azonban mostanra fejlődött a technológia annyit, hogy a keringő tumor-DNS (cirkuláló tumor-DNS, ctDNS) kimutatásával érdemi információkat szerezzenek magáról a tumorról, annak kiterjedtségéről és molekuláris genetikai jellemzőiről is.
A tumor tükörképe
Prof. Dr. Kopper László
– Évtizedek óta tudjuk, hogy a vérben keringenek daganatsejtek, illetve daganatból származó DNS-ek. Ez azóta került az érdeklődés középpontjába, amióta sikerült azonosítani azokat a molekuláris genetikai hibákat, amelyek jellemzőek a daganatra, mert ez alapján már tudhatjuk azt is, mit kell keresnünk a vérben, ha egy konkrét tumor jelei után kutatunk – magyarázza prof. dr. Kopper László, a Semmelweis Egyetem I. sz. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet professzora.
Amint Kopper László fogalmaz, az elsődleges tumorban nem egyféle ráksejt van, s azok is folyamatosan átalakulnak, részben a terápia hatására genetikailag mutálódnak. A keringő DNS-ek egyfajta tükörképei a tumornak, ahonnan aktuálisan leváltak: mennyiségük alapján következtetni lehet a daganat kiterjedtségének negatív vagy pozitív változására, genetikai elemzésükből választ lehet kapni arra, hogy az eredeti tumorban azonosított ráksejtekben ment-e már végbe olyan genetikai mutáció, amely gátolhatja például a célzott onkológiai gyógyszerek hatékonyságát. A vizsgálat jelezheti a terápia eredményességét (vagy eredménytelenségét), illetve a daganat kiújulására és áttétképzésre is gyanút adhat még azelőtt, mielőtt bármilyen képalkotó vizsgálattal (röntgen, CT, MRI) felfedez- hető méretűvé növekedne az áttétes góc. A felismerés által tehát a korábbinál jóval hamarabb lehetőség nyílhat az orvosi beavatkozásra.
A folyadékbiopsziának is hívott eljárás további előnye lehet, hogy csak egy vérvételt kíván, amely a beteg megterhelése nélkül, gyakorlatilag korlátlanul ismételhető, s ezzel a betegség folyamatosan nyomon követhető. Ez azért előrelépés, mert jelenleg a kialakult áttétes gócokból gyakran nem is tudnak szövettani mintát venni azok elhelyezkedése miatt, ezért azokra a genetikai jellemzőkre kell támaszkodniuk az orvosoknak, amelyeket még az elsődleges daganatból – esetleg hónapokkal, évekkel korábban – nyertek, s nem tudják nyomon követni a genetikai tulajdonságok változását.
„Nagy kihívás azoknak az emlőrákos betegeknek az azonosítása, akiknél a legnagyobb eséllyel lép fel kiújulás az elsődleges tumor kezelését követően. A vérben keringő DNS viszont nyújthat információt arról, hogy a kezelés után maradtak-e ráksejtek a keringésben” – állapította meg a Klinikai Onkológia című folyóirat is a legutóbbi számában. Amint arról egy nemzetközi publikáció nyomán a lap beszámolt, 55 beteg sorsát követték akként, hogy a kezelések előtt a DNS-mintákban meghatározták az emlőrákban gyakori mutációkat, majd ezeket keresték a műtét után a vérben. A daganat kiújulásakor a betegek 80 százalékában ki lehetett mutatni a keringő tumor DNS-t a vérből, sőt átlagosan mintegy 8 hónappal korábban jelezni lehetett a rák valószínűsíthető kiújulását, mint ahogyan azt képalkotó vizsgálatokkal fel lehetett volna fedezni.
Korábban jelt ad a daganat
Amint arról dr. Lakatos Gábor, a fővárosi Egyesített Szent István és Szent László Kórház onkológusa beszámolt, az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (ASCO) 2016-os világkongresszusán elhangzott: vastagbéldaganatos betegek állapotának nyomon követésében is eredménnyel alkalmazták a keringő tumor-DNS meghatározását.
Dr. Lakatos Gábor
– II-es stádiumban, tehát nyirokcsomó és távoli áttétek nélküli vastagbéldaganatos betegeknél vizsgálták, találnak-e a vérben a tumorból származó keringő DNS-t. Egyértelmű összefüggést fedeztek fel a tumor-DNS kimutathatósága és a betegség kiújulása között: akiknél megtalálták a vérben a kezelések után a daganat-DNS-t, azoknál a betegeknél 100 százalékban kiújult a daganat, akiknél nem találták meg, azoknál 92 százalékban nem jelentkezett többet a tumor, végleg meggyógyultak – ismertette az eredményeket a szakorvos.
Lakatos Gábor magyarázatként elmondta: a bemutatott kutatásnak azért van jelentősége, mert a II-es stádiumú vastagbéldaganat esetén nem lehet mindig egyértelműen eldönteni, szükség van-e kemoterápiára a későbbi kiújulási kockázat csökkentése érdekében, vagy felesleges a megterhelés. Ebben egyértelmű irányt mutathat, ha a kísérleti módszer beváltja a hozzá fűzött reményeket, s elérhetővé válhat a mindennapi betegellátás számára is.
A módszer a műtét utáni onkológiai kezelés eredményességének is mércéje lehet, hogy a kemoterápiával sikerült-e elpusztítani teljes mértékben a ráksejteket, netán fenyeget a betegség újbóli megjelenésének rizikója. A keringő DNS kimutatásával – a fentebb ismertetett emlőrákos esetekhez hasonlóan – a vizsgálatba bevont betegeknél mintegy fél évvel hamarabb jelezni tudták a kiújulást, mint hogy olyan áttétes daganatgóc jelent volna meg, amelyet már a kontroll CT felvételen is meg lehetett látni.
Még csak kísérlet
– Az eddig ismertté vált eredmények biztatóak, ám hangsúlyoznunk kell ezek kísérleti jellegét – jelenti ki Kopper László. – Magyarországon is végeznek keringő DNS meghatározást, ám ezek a vizsgálatok egyelőre elsősorban kutatási programok részeként történnek és nem a betegellátásban. Ennek oka, hogy egyrészt a technológiának még fejlődnie kell ahhoz, hogy arra megbízhatóan diagnózist lehessen alapozni, másrészt számos szakmai, módszertani kérdés vár még tisztázásra. Ezzel együtt is reális a lehetősége annak, hogy belátható időn belül a betegellátásban felhasználható új diagnosztikai módszer terjedjen el világszerte.
Daganatszűrésre egyelőre nem alkalmas a keringő tumor DNS vérvizsgálattal történő kimutatása. Bár óriási előrelépést jelentene egy olyan népegészségügyi szűrővizsgálati módszer kifejlesztése, amely egyetlen vérvételből számos tumorfajtát időben ki tud mutatni, ez (ma még) nem reális lehetőség. Egyrészt a kezdeti stádiumú daganatokból túl kevés DNS kerül a vérkeringésbe ahhoz, hogy az megbízhatóan kimutatható legyen. Másrészt a sikeres diagnózishoz ismerni kell, hogy a keresett daganat milyen genetikai jellemzőkkel bír – ha viszont nincs ismert daganat (hiszen azért megy az ember szűrővizsgálatra, mert nem tud semmilyen betegségről), akkor temérdek variációjú DNS után kellene kutatni a vérben. S mindehhez még Kopper László azt is hozzáteszi: a daganatban előforduló genetikai hibák megjelenhetnek egészséges emberekben is anélkül, hogy náluk ez végül tumor kialakulásához vezetne, a szűrési eredmény megbízhatóságát viszont ez is csorbítaná. „Jelen pillanatban messze vagyunk attól, hogy a keringő tumor-DNS kimutatására szűrővizsgálatot lehessen alapozni. Persze az eddigi technológiai ugrásokat látva azt nem tudjuk megmondani, valójában mennyire messzi még a messzi.”
