„Másfél millió forintért önszorgalomból megcsináltattam egy magánszolgáltatónál a daganatom részletes genetikai elemzését. Elvittem az orvosomnak, aki széttárta a karját: a lelet semmilyen többletinformációt nem adott arról, hogy milyen lehetőségeim vannak” – panaszolta egy csalódott páciens. Ez nem egyedülálló történet: betegek és orvosok egyaránt számolnak be olyan esetekről, amikor a nagy reményekkel, magánúton elvégeztetett vizsgálatok eredményei nem befolyásolják a kezelést. Ugyanakkor tény az is, hogy a molekuláris genetika hatalmas változást hozott a daganatos betegek kezelésében és a kilátások javulásában.
Mi ennek az ellentmondásnak a magyarázata? Dr. Végh Éva, a Dél-pesti Centrumkórház onkológus főorvosa magyarázza el a célzott kezelések lényegét, illetve azt, hogy kinél és mikor lehet érdemes multigénes vizsgálatot kérni.

Célzott terápiák rutinja

Dr. Végh Éva

– A molekuláris genetikai vizsgálatoknak köszönhetően ma már sokkal részletesebben megérthetjük, hogyan viselkednek a ráksejtek. A genetikai elemzések révén jobban személyre szabott kezeléseket indíthatunk, figyelembe véve a betegség egyedi genetikai profilját, amely befolyásolja a daganat növekedését és reakcióját a különböző terápiákra. A genetikai vizsgálatok segítenek azonosítani azokat a speciális célpontokat, amelyekre bizonyos gyógyszerekkel pontosabban tudunk hatni. Egyes célzott terápiás készítmények ugyanis képesek blokkolni azokat a sejten belüli folyamatokat, amelyek a daganat növekedését és áttétképződését serkentik – magyarázza Végh Éva. Ezek a kezelések azáltal teszik hatékonyabbá a daganatok elleni küzdelmet, hogy specifikusan a rákos sejtek működését célozzák meg, kímélve az egészséges sejteket. A célzott terápiák egyes típusai különböző módon lépnek fel a daganatok ellen.

A monoklonális antitestek például olyan fehérjék, amelyek megkeresik és megkötik azokat az antigéneket, amelyek a daganatsejtek felszínén találhatók. Ezáltal képesek gátolni a ráksejtek növekedését, osztódását és további szóródását. Akadályozzák, hogy a rákos sejtek tovább terjedjenek, egyben blokkolják azokat a folyamatokat, amelyek a tumor életben maradását szolgálják. Például az emlőrákos betegeknél a HER2 fehérje túlzott termelődése felgyorsíthatja a daganatos sejtek növekedését, azonban az ellene alkalmazott HER2-gátló terápiák jelentősen javítják a kezelés eredményességét. Régóta a rutinvizsgálatok része, és a magyar egészségbiztosító is finanszírozza ezt a diagnosztikai vizsgálatot, melyben a mellrákos betegeknél megnézik, van-e HER2 fehérje túlműködése, indítsanak-e HER2-ellenes gyógyszert. Ennek is többféle típusa, kombinációja, beadási módja létezik ma már.

Szintén fontos a tirozinkináz-gátlók alkalmazása, amelyek csökkentik a daganatos sejtek osztódási képességét. Ez a megközelítés először leukémiás betegek kezelésében hozott áttörést, később más daganatokban, GIST-ben, vastagbélrákban, fej-nyaki tumorokban is sikerrel alkalmazták. Fontosak a daganatok növekedését serkentő receptorokra ható EGFR-gátló kezelések is. Itt azért van szükség molekuláris patológiai vizsgálatra, hogy időben kiderüljön, ha nincs értelme adni ezeket a gyógyszereket. Például vastagbélrákos betegeknél a KRAS és NRAS génmutációk jelenléte azt jelzi, hogy felesleges EGFR-gátló gyógyszert adni, mert az nem fog hatni, csak a mellékhatások érnék a betegeket.

Előrejelezni a kockázatokat

A genetikai diagnosztika szerepe jelentős a tüdőrákos és melanomás betegeknél is. A tüdőrák genetikai szempontból rendkívül változatos betegség, itt éppen azok a terápiák hoztak a korábbinál jóval nagyobb eredményességet, amelyek a daganat genetikai hátterére összpontosítanak. Ez csökkentheti a kezeléssel járó mellékhatásokat, és lehetővé teszi, hogy a beteg hosszabb ideig megőrizze életminőségét. Szintén fontos a génmutációk elemzése a melanoma esetében, ahol a BRAF gén mutációja jelzi, hogy a beteg célzott terápiát kaphat. A BRAF-mutáns melanoma sokkal hatékonyabban kezelhető olyan célzott terápiával, amely blokkolja a daganat növekedéséért felelős jelátviteli útvonalakat.

A molekuláris genetikai vizsgálatok a betegség kilátásainak (prognózisának) előrejelzésében is szerepet játszhatnak. Például bizonyos genetikai eltérések előre jelezhetik, hogy a daganat agresszívebb, vagy hogy megnő a kiújulás kockázata. Ezekben az esetekben az orvos a beteg állapotához igazodva olyan kezelési stratégiát dolgozhat ki, amely figyelembe veszi ezeket a kockázatokat, és javítja a jövőbeli kilátásokat.

Multigénes vizsgálatok: kell vagy sem?

Az eddig tárgyalt molekuláris genetikai vizsgálatok (HER2, BRAF, KRAS, NRAS, …) célzott tesztek, amelyek adott gének vizsgálatára irányulnak, hogy megtudják, jelen van-e egy speciális mutáció vagy túlzott aktivitás. Ezeket a teszteket tehát általában konkrét célzott terápiás döntésekhez használják: egyértelmű választ adnak arra, hogy adott gyógyszerrel kezeljenek-e egy beteget vagy ne.

Ezzel szemben a multigénes panelvizsgálatok átfogóbb elemzések, amelyek egyidejűleg több tucat vagy akár több száz gén mutációit, változásait vizsgálják. Nem egyetlen konkrét mutációt vagy genetikai célpontot keresnek, hanem szélesebb genetikai képet adnak a daganatról. Ezáltal nemcsak egyetlen specifikus gyógyszer alkalmazhatóságát mérik fel, hanem az összes olyan genetikai eltérést feltárják, amely befolyásolhatja a kezelési lehetőségeket, vagy akár kombinációs terápiákat is lehetővé tehet. Viszont gyakoriak azon esetek is, amikor ugyan a genetikai tesztek azonosítanak mutációkat, de azoknak a jelenlegi tudásunk szerint nincs közvetlen kapcsolatuk a daganattal vagy a kezelés hatékonyságával.

Vannak daganat altípusok, amelyeknél jól bevált, egységes kezelési protokollok léteznek. A széles körű, nagypaneles molekuláris genetikai vizsgálatok itt általában nem nyújtanak többletinformációt, főleg nem a kezelések megkezdésekor. Ilyenkor az eredmény nem befolyásolja a kezelés módját vagy az alkalmazott gyógyszereket, így a vizsgálat indokolatlan lehet. Léteznek olyan daganatok is, amelyeknél az ismert genetikai változások nem mutatnak összefüggést a betegség lefolyásával vagy a kezelés hatékonyságával. Nem minden molekuláris változásnak van tehát valódi klinikai jelentősége.

– Elsősorban akkor látjuk értelmét a multigénes vizsgálatoknak, amikor valakinek olyan ritka betegsége van, amire nincs bevált rutin kezelés. Szintén indokolt lehet a vizsgálat, ha egy gyakoribb daganattípusban már minden engedélyezett, bevált kezelésen túl van egy páciens és még mindig elég jó az általános állapota ahhoz, hogy kapjon további terápiát, ha találunk célozható célpontot. Ismétlődő vagy terápiának ellenálló (rezisztens) daganatoknál, ha a beteg nem reagál a szokásos kezelésekre, a multigénes vizsgálat ugyancsak feltárhat új terápiás célpontokat. A multigénes vizsgálatok tehát segíthetnek feltérképezni az összes lehetséges célpontot, amelyeknél gyógyszeresen be lehet avatkozni – sorolja Végh Éva.

A driver mutáció (vezető mutáció) olyan genetikai változás, amely közvetlenül hozzájárul a rák kialakulásához és előrehaladásához, azáltal, hogy a sejtek növekedését, osztódását vagy túlélését támogatja. Egy daganatban általában nem egyetlen gén „romlik el”, hanem több. Ráadásul egy tumoros gócon belül – vagy a különféle áttétekben – lévő ráksejtek sem egyformák: egy részükre hat egy kezelés, másik részükre nem.

Nem érdemes kapkodni!

A főorvos óva int attól, hogy valaki egy daganatos diagnózistól megijedve azonnal milliós költségekbe verve magát átfogó molekuláris genetikai panelvizsgálatot kérjen. Hangsúlyozza: ezt a döntést senki se laikusok, ismerősök ajánlásaira, interneten vagy prospektusokban olvasott hirdetésekre alapozza, hanem beszélje meg a kezelőorvossal, hogy az ő esetében van-e ennek értelme.

– A betegút elején előfordulhat, hogy a részletes genetikai elemzések csak felesleges költséget, netán időveszteséget okoznak a beteg számára. Az állami ellátás keretében mi megkérjük azokat a vizsgálatokat, amelyek szükségesek ahhoz, hogy döntsünk egy terápiás tervről. A szakmailag indokolt molekuláris genetikai vizsgálatokat, melyek befolyásolhatják a törzskönyvezett daganatgátló készítmények alkalmazását, a magyar egészségbiztosítás finanszírozza.

– Hiába csináltat meg valaki előre több száz génes panelvizsgálatot, ha az ő betegségében ennek az ismeretnek nincs következménye. Gyakran így is, úgy is ugyanaz a kezelés áll rendelkezésre – magyarázza Végh Éva. „A sokgénes genetikai vizsgálatok drágák, nem ritkán csak a beteg számára okoznak anyagi terhet és csalódást anélkül, hogy valódi hozzáadott értéket képviselnének.” A főorvos hangsúlyozza: „ezek a biomarker vizsgálatok valóban forradalmasították az onkológiát, évente idehaza is sok daganatos beteg kezelésének az alapjai. Csak éppen nem mindig és mindenkinél indokolt az elvégzésük.”

Idővel változnak a célpontok

Gyakori eset, hogy genetikai vizsgálatot igénylő célzott kezelés vagy immunterápia nem első kezelésként, hanem évek múlva egy kiújulás vagy áttétképződés esetén kerül szóba. Ekkor egy több évvel korábban, az eredeti tumorból végzett vizsgálat eredménye már nem feltétlenül mérvadó.

„A daganat összetétele, a benne lévő sejttípusok aránya változik. Ha egy kezeléssel az egyik típusú ráksejtet teljesen el is pusztítjuk, előfordulhat, hogy vannak a daganatban olyan típusú ráksejtek is, amelyekre nem tudtunk hatni, majd évek múlva már azok kerülnek többségbe. Ezért amikor csak lehetséges, a lehető legfrissebb molekuláris genetikai vizsgálatra támaszkodunk, például áttétes gócból vett mintára. Azonban ilyenkor is át kell gondolni: befolyásolja-e a beteg sorsát, ha találnak egy általunk addig még nem támadott célpontot? Elérhető-e arra használható vagy egyedileg engedélyeztethető hatóanyag? Van-e olyan állapotban a beteg mája, veséje, szíve, hogy be merjünk adni neki egy rutinkezeléstől eltérő gyógyszert vagy kombinációt?” – sorolja Végh Éva milyen sok tényezőt kell figyelembe venni.

Döntő az ütemezés

Összegzésként a főorvos rámutat: a molekuláris genetikai vizsgálatok rendkívül fontos eszközei a daganatok kezelésének. Nélkülözhetetlenek a személyre szabott, hatékony rákellenes kezelések kialakításában. Ugyanakkor fontos, hogy tudjuk, mikor érdemes ezeket a teszteket elvégezni, és mikor nincsenek tényleges hatással a kezelésre. A kezelőorvos feladata, hogy a beteggel megbeszélve mérlegelje a genetikai vizsgálatok szükségességét, a beteg számára leghasznosabb ütemezését.

Nincsenek „céltalan” terápiák. A „célzott kezelések” nem azt jelentik, hogy más gyógyszerek „céltalanok” lennének. A nem célzott, azaz hagyományos kemoterápiás hatóanyagok nem tesznek különbséget sejt és sejt között: a sejtekre mérgezően ható (citotoxikus) és a sejtosztódást gátló (citosztatikus) terápiák a szervezetben minden gyorsan osztódó sejtre hatnak. Daganatpusztító hatásukat az adja, hogy a ráksejtek gyorsan osztódó sejtek. Miközben e terápiák hatékonyan képesek a daganatsejtek pusztítására, más gyorsan osztódó, ám egészséges sejteket is károsítanak, mint például a vérsejtek vagy a nyálkahártyák sejtjei – ebből erednek a fő mellékhatások. A célzott kezelések nem helyettesíthetik a hagyományos daganatkezeléseket: ezeket gyakran együtt alkalmazzák, mert felerősítik egymás hatásosságát.

A cikk a Rákgyógyítás Magazin 62., 2024/3-4. számában jelent meg, szerző: B. Papp László. A hirdetések nélküli országos magazin negyedévenként 15 ezer példányban jut el az onkológiai centrumokba. A Magyar Klinikai Onkológiai Társaság tudományos partnerségével, az Alapítvány a Daganatos Betegek Gyógyításáért és Rehabilitációjáért kiadásában megjelenő ingyenes lap a tévhitek ellen küzd, s olyan témákat dolgoz fel, amelyek meghatározzák a rákbetegek mindennapjait: kezelések, terápiás lehetőségek, mellékhatások csökkentése, klinikai kutatások, a betegség lelki vonatkozásai, példaadó betegtörténetek.