dr. Lakatos Gábor

– Miközben a tudományos ismeretek folyamatosan bővülnek, számos nehézség nehezíti az eredmények gyakorlatban való alkalmazását. Melyik betegnél milyen mintavétel az optimális? A molekuláris genetikai vizsgálati panelek közül melyiket mikor érdemes választani? A genetikai vizsgálat eredményei nyomán elérhetők-e azok a célzott kezelések, amelyek alkalmazását a molekuláris diagnosztika kezelési lehetőségként felveti? A terápiás terv felállításakor mikor és hogyan illesszük be a lehető legkevesebb időveszteséggel a genetikai vizsgálatokat a betegutak szervezésébe? Hogyan értelmezhetjük azt az óriási adatmennyiséget, amelyet a genetikai vizsgálati panelek rendelkezésre bocsátanak? Ezekre a kérdésekre is választ vártunk a szimpóziumon – fogalmazott dr. Lakatos Gábor főszervező.

prof. dr. Bodoky György

Prof. dr. Bodoky György, a szimpózium elnöke hozzátette: az előadóktól azt várták, hogy a gyakorlati betegellátáshoz adjanak támpontokat. Amint fogalmazott, olyan világos útmutatásra van szükség, ami nemcsak a tudományt, hanem a betegágy melletti napi döntéseket is szolgálja. Fontosnak nevezte, hogy a vizsgálatok és gyógyszerek állami finanszírozásáról döntő Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) ártámogatási főigazgató-helyettese is üléselnökséget vállalt a tanácskozáson, mert ezzel lehetőség nyílt a közvetlen szakmai párbeszédre a gyakorló orvosok, a szolgáltatók és az állami finanszírozó képviselője között. A fórum első napja az általános kérdések megvitatását és az elérhető vizsgálati módszerek megismerését célozta. A második napon betegségtípusonként vették sorra, hogy milyen szerepe lehet ma idehaza a molekuláris diagnosztika alkalmazásával történő személyre szabott kezeléseknek.

Mitől célzott egy kezelés?

Mintegy két évtizede alkalmaznak az onkológiában célzott kezeléseket. A nem célzott, azaz hagyományos kemoterápiás hatóanyagok nem tesznek különbséget sejt és sejt között: a sejtekre mérgezően ható (citotoxikus) és a sejtosztódást gátló (citosztatikus) terápiák a szervezetben minden gyorsan osztódó sejtre hatnak. Daganatpusztító hatásukat az adja, hogy a ráksejtek általában gyorsabban osztódnak a normál sejteknél, így e gyógyszerek nagyobb arányban ártanak a ráksejteknek, mint az egészséges sejteknek. Miközben e terápiák hatékonyan képesek a ráksejtek pusztítására, más gyorsan osztódó, ám egészséges sejteket is károsítanak, mint például a vérsejtek vagy a nyálkahártyák sejtjei – ebből erednek a fő mellék- hatások. Ezzel szemben a célzott (target) gyógyszerek hatóanyagai nem hatnak minden gyorsan osztódó sejtre: a ráksejtek vagy azok működését befolyásoló más sejtek jelfogó molekuláihoz (receptoraihoz) képesek hozzákötődni. Hatásuk ebből eredően szelektívebb: azokra a sejtekre hatnak, ahol megtalálják azokat a célpontokat, amelyekre kifejlesztették őket (mellékhatásokat ezek is okoznak, csak más típusúakat). A célzott kezeléseket és a hagyományos kemoterápiákat gyakran kombinációban alkalmazzák, mert sok esetben egymás hatását felerősítve nagyobb hatékonyság várható.

A fentiekből adódik: csak úgy lehet dönteni arról, hogy a célzott terápiás gyógyszereket melyik betegnél érdemes alkalmazni, ha előtte megtalálják a tumorban azokat a célpontokat, amelyekre célozni lehet a kezelést. (Például csak azoknak a mellrákos betegeknek adnak HER2-gátló gyógyszert, akiknél előzetesen kimutatták, hogy a daganatban HER2-receptorok találhatók.) Joggal vetődik fel a kérdés: ha megvan a daganatban a célpont és gyógyszer is van rá, miért nem használ mindenkinek a kezelés? Ezt magyarázzuk el a következő fejezetben.

Tumorgének és azok változása

Egy adott tumor kialakulásában vezető szerepet játszó géneket „driver” onkogéneknek nevezik. Korábban azt gondolták: ha ezeket sikerül azonosítani és ellenük gyógyszert adni, az óriási áttörést hoz a kezelésben. Fontos részeredmények születtek is, ám sok beteg akadt, akinek azonosították a vezető genetikai mutációt a daganatában, arra ható gyógyszert is kapott, mégsem volt eredményes a kezelés. Kiderült: a vezető génmutáció mellett számos más tényező is befolyásolja a daganat viselkedését. Egyszerre többféle driver génmutáció is lehet jelen, ezek hathatnak egymásra, sőt előfordulhat, hogy az egyiket lefékezi egy terápia, eközben egy másik akár fel is erősödhet.

Ma már tudják: mintegy hatszáz gén játszhat szerepet a rák kialakulásában, egy daganaton belül átlagosan 4-5 különböző génhiba együttesen felelős a betegség kialakulásáért. Ennek nyomán a hibás gének temérdek variációja fordulhat elő. Nem túlzás tehát a kijelentés, miszerint minden beteg és betegség egyedi.

Az egyik génhiba érzékenyíthet egy adott terápiára, míg egy másik génhiba blokkolhatja az alkalmazni tervezett gyógyszer hatékonyságát. Ráadásul a tumorok idővel változnak is. Ahogyan növekednek, úgy egyre többféle ráksejtből állnak, egyre nagyobb az esély arra, hogy ezek között lesznek olyan daganatsejtek is, amelyekre nem hat egy egyébként hatékony kezelés. A daganatok alkalmazkodnak a környezetükhöz. A kezdetben azonosított genetikai célpontok akár el is tűnhetnek (akár azért mert azokat sikerült elpusztítani, akár az átalakulásuk következtében), ugyanakkor új célpontok is megjelenhetnek. Emiatt a változás miatt nem lehet kizárólag a kezdeti diagnózisra alapozni egy beteg esetenként éveken át tartó kezelését. Vannak tehát esetek, amikor érdemes lehet újabb szövettani anyagból megismételni a tumorgenetikai vizsgálatot. (Mivel újbóli mintavétel nem mindig lehetséges, ezért kerültek előtérbe azok a kutatások, amelyek a vérből vagy más testnedvből próbálják a tumor egyes részeit és azok változását kimutatni.)

Tumorgenetikai vizsgálatok

Sok szakorvos egyetért azzal, hogy elsősorban azoknak a genetikai eltéréseknek a felderítésére kell fókuszálni, amelyek „viszonylag gyakoriak” és van rájuk gyógyszer, így nagy eséllyel segíthetnek a megfelelő, az adott betegségre törzskönyvezett és hazánkban a mindennapi onkológiai ellátás során is elérhető terápia kiválasztásában.

Nem egyértelmű viszont a határvonal, hogy mi számít „viszonylag gyakorinak”? Azaz mikor érdemes ötven, száz vagy akár több száz elemből álló nagy genetikai panelvizsgálatot elvégeztetni, hogy abból hátha érdemi eredmény születik. A nagy számok törvénye alapján egyes egyedi esetekben a kiterjesztett molekuláris vizsgálatokból fontos terápiás döntések is származhatnak. A precíziós onkológia eredményeit immár a jelentős nemzetközi útmutatók is elismerik, a korszerű diagnosztikus és terápiás javaslatok magukban foglalják a molekuláris megközelítés szempontjait. Minél nagyobb tumorgenetikai adatbázisok jönnek létre, minél több beteg adata gyűlik össze, annál több összefüggést fedezhetnek fel az egyes ritkább génmutációk együttállásáról és ezek gyakorlati következményeiről.

Ahogyan a célzott onkológiai kezelések, úgy az azok feltételéül szabott alap- és kiegészítő alapvizsgálatok is elérhetők az állami ellátásban. Az ezen túlmutató nagy genetikai profilvizsgálatokról viszont azt is tudni kell, hogy azok egy jelentős része sem javasol más kezelést, mint amit a beteg egyébként is kapna. Más esetekben a sok-génes vizsgálatokban terápiás lehetőségként felvetett kezelés gyakran indikáción kívüli gyógyszerrendelést jelentene, ami külön beadványhoz, gyógyszerhatósági eljáráshoz és engedélyhez kötött. Ha ez sikerrel jár, egy újabb részletes dokumentációban kell kérvényezni hozzá egyedi méltányossági eljárásban történő állami finanszírozást, amikor egy szakmai grémium bírálja el a kezelés indokoltságát és költségeit.

Összességében: mielőtt egy páciens a kórházon kívül végeztetne molekuláris genetikai vizsgálatot, fontos, hogy ne hirdetések vagy hallomások alapján döntsön, hanem beszélje meg a kezelőorvosával, hogy tisztában lehessen azzal, hogy az ő esetében reálisan mi várható egy ilyen lelettől.