Általában 12-14 év tudományosan tervezett és precízen kivitelezett kutatási-fejlesztési munka kell ahhoz, hogy egy hatóanyag-molekula gyógyszerré válhasson. A gyógyszerfejlesztés nemcsak időigényes, hanem költséges folyamat is, akár 0,5-1 milliárd dollárba (vagyis 100-200 milliárd forintba) is belekerülhet egy-egy új, úgynevezett originális gyógyszerkészítmény kifejlesztése.

A gyógyszerfejlesztés célja a hatékony, biztonságos és állandó, garantált minőségű gyógyszerek forgalomba hozatala. Amennyiben egy gyógyszer nem felel meg ezeknek a feltételeknek, a gyógyszerfejlesztésre fordított energia csak elpocsékolt idő és pénz.

1/8 Gyógyszerfejlesztés: küzdelem az idővel
2/8 A fejlesztés kudarca
3/8 A klinikai vizsgálatok előkészületei
4/8 Állatkísérletek az emberi gyógyszervizsgálatok előtt
5/8 I-es fázis: önkéntesek bevonása
6/8 II-es fázis: betegek is kapnak a szerből
7/8 III-as fázis: gyógyszerek és placebók
8/8 IV-es fázis: törzskönyvezés után

A fejlesztés kudarca

Ahogyan a fentiekből látszik, nem mindig sikeres a fejlesztés. Több oka is lehet annak, hogy egy molekulából, amelyet már vizsgálati készítményként humán (emberi) vizsgálatokban is tesztelnek, nem lesz gyógyszer:

– lehet, hogy a készítmény nem elég hatékony annak a betegségnek a kezelésére, amelyre fejlesztik,

– gyógyszer-biztonságossági szempontok is akadályozhatják egy hatékony készítmény széleskörű emberi alkalmazását (vagyis túl sok vagy kockázatos mellékhatással jár a szer alkalmazása),

– lehet, hogy a hatóanyagot, amely állatokban hatékony volt például a daganatos sejtek szaporodásának visszaszorításában, nem tudják megfelelően formulálni, vagyis emberek számára szedhető-adagolható gyógyszerré (tablettává, injekcióvá stb.) alakítani,

– stratégiai döntések is befolyásolhatják, ha egy gyógyszeripari vállalat nem folytatja egy molekula fejlesztését.

Azt mondhatjuk, hogy gyógyszerként olyan készítményt törzskönyveznek a világon a gyógyszerfelügyeleti hatóságok – pl. az Amerikai Egyesült Államokban az FDA (Élelmiszer és Gyógyszerügyi Hivatal), az Európai Unióban az EMEA -, amellyel kapcsolatban egy vagy több betegség vonatkozásában klinikai gyógyszervizsgálatok bizonyító erejű adatai támasztják alá a szer hatékonyságát, ugyanakkor ezekben a vizsgálatokban értékelik az alkalmazás biztonságosságát is.

A klinikai vizsgálatok előkészületei

A klinikai vizsgálat olyan tanulmány, amely során új hatóanyagokat, eljárásokat vagy módszereket próbálnak ki a megelőzés, a diagnosztika vagy a betegség kezelése érdekében. A kezelési vizsgálatok a betegségek, például egy daganatos betegség kezeléséhez tesztelnek új módszereket. Ezek lehetnek gyógyszerjelöltek, sebészeti eljárások, sugárkezelés stb., vagy ezek kombinációja. A szűrővizsgálati tanulmányok egy daganat korai diagnosztizálására irányuló módszereket értékelik. Az életminőség-vizsgálatok a beteg és családja támogatására, az életminőség javítására vonatkozó módszereket veszik górcső alá.

A gyógyszervizsgálatokat két nagy fázisra oszthatjuk, a preklinikai vizsgálatok és a klinikai vizsgálatok fázisára.

A preklinikai vizsgálatok során feltérképezik, hogyan és hol hat egy molekula. Kémcsőben, sejttenyészeteken, szövettenyészeteken, majd állatokon vizsgálják, melyik szervrendszerre (keringés, idegrendszer stb.) hogyan hat egy molekula, és ekkor határozzák meg azt is, milyen gyógyszerré lehet fejleszteni. Ezeknek a vizsgálatoknak feltétele, hogy a molekulát nagy tisztaságban, állandó minőségben és koncentrációban tudják alkalmazni.

1/8 Gyógyszerfejlesztés: küzdelem az idővel
2/8 A fejlesztés kudarca
3/8 A klinikai vizsgálatok előkészületei
4/8 Állatkísérletek az emberi gyógyszervizsgálatok előtt
5/8 I-es fázis: önkéntesek bevonása
6/8 II-es fázis: betegek is kapnak a szerből
7/8 III-as fázis: gyógyszerek és placebók
8/8 IV-es fázis: törzskönyvezés után

Állatkísérletek az emberi gyógyszervizsgálatok előtt

Az állatokon nemcsak a molekula hatását tanulmányozzák, hanem ekkor történnek az úgynevezett rövid távú és hosszú távú toxikológiai vizsgálatok is. Ezeket a vizsgálatokat rágcsálókon (egér, patkány), majd nem rágcsálókon, (pl. kutya, sertés, majom) végzik. Pontosan szabályozott, hogy mennyi ideig, hány és milyen állatot kell kezelni a fejlesztés alatt álló szerrel, hogy biztonsággal lehessen igazolni annak hatását és esetleges mellékhatásait.

Amennyiben a gyógyszerfejlesztő cég kutatói szerint a készítményt érdemes továbbfejleszteni és megkezdeni a humán vizsgálatokat, ezeknek a preklinikai vizsgálatoknak sok-sok kötetnyi eredményét nyújtják be a gyógyszerhatóságoknak azelőtt, mielőtt a hatóanyagot embernél is alkalmaznák. Amennyiben a hatóság jóváhagyja azt, hogy a vizsgátokat embereken is folytassák, akkor kerül sor az úgynevezett humán klinikai vizsgálatokra. Az embereken végzett klinikai vizsgálatok csak akkor kezdhetőek el, ha a laborvizsgálatok és állatkísérletek alapján az új készítmény várhatóan hatékony és biztonságos.

A humán klinikai vizsgálatok során különböző fázisokban tesztelik a hatóanyagot. Az egyes fázisoknak más a célja, és más tudományos kérdésre adhatnak választ. A klinikai vizsgálatban résztvevő egészséges önkénteseket és betegeket írásban és szóban részletesen tájékoztatják az adott vizsgálat céljáról, a tanulmány ideje alatt végzett beavatkozásokról, a vizsgálati készítményekről, arról, hogy a vizsgálatban alkalmaznak-e placebót, hogyan léphet ki a vizsgálatból stb. Így a páciens megfelelő információk birtokában dönthet arról, hogy részt vesz-e egy klinikai vizsgálatban. Ezt a folyamatot nevezik tájékozott beleegyezésnek.

I-es fázis: önkéntesek bevonása 

A hatóanyagot először – az állatkísérletek alapján meghatározott, várhatóan nem káros dózisban – egészséges önként jelentkezőknek adják be, nagyon ellenőrzött körülmények között. Elsősorban a készítmény metabolizmusát (anyagcseréjét, vagyis felszívódását, átalakulását, lebomlását, kiválasztását) tanulmányozzák.

Ismételt, akár napi tucatnyi vérvétellel határozzák meg a hatóanyag koncentrációját a vérben. A fázis I vizsgálat folyamán emelik a dózist, és figyelik azt, alakul-e ki, és ha igen, milyen dózisnál jelentősebb mellékhatás.

Ezekben a vizsgálatokban kevés résztvevőt értékelnek; a fázis I vizsgálatokban összességében általában 20-100 egészséges önkéntes vesz részt. Ezeknek a vizsgálatoknak a célja a biztonságosság értékelése, a biztonságosan adható adag meghatározása, valamint a mellékhatások feltérképezése.

Ennek a fázisnak nem az a fő célja, hogy a gyógyszer hatékonyságát vizsgálja. Bizonyos készítményeket, például daganatgátló szereket általában nem lehet egészséges önkénteseken vizsgálni – ekkor betegeket vonnak be ezekbe a vizsgálatokba is, illetve összevont fázis I-II vizsgálatokat végeznek.

1/8 Gyógyszerfejlesztés: küzdelem az idővel
2/8 A fejlesztés kudarca
3/8 A klinikai vizsgálatok előkészületei
4/8 Állatkísérletek az emberi gyógyszervizsgálatok előtt
5/8 I-es fázis: önkéntesek bevonása
6/8 II-es fázis: betegek is kapnak a szerből
7/8 III-as fázis: gyógyszerek és placebók
8/8 IV-es fázis: törzskönyvezés után

II-es  fázis: betegek is kapnak a szerből

Ekkor már nagyobb betegcsoport kapja a hatóanyagot, amelyet a klinikai vizsgálatok során vizsgálati készítménynek neveznek, hiszen még jogilag nem gyógyszerről van szó. Ebben a fázisban 100-300 beteg vesz részt. Ekkor azt értékelik, hogy az adott betegség kezelésében hatékony-e a vizsgálati készítmény, illetve tovább elemzik a készítmény biztonságosságát, vagyis a rövid távú mellékhatásokat és kockázatokat.

Minden klinikai vizsgálati fázisba csak olyan embereket vonnak be, akiknek megfelelő a vérképe, májműködése, veseműködése. A fázis II klinikai vizsgálatokba olyan betegeket vonnak be, akiknek kevés a kísérőbetegségük, és alig térnek el a normálistól a máj és vese funkcióik.

III-as fázis: gyógyszerek és placebók

A vizsgálati készítményt ekkor már nagy betegcsoportnak adják (1000-3000 fő, de vannak 10 ezer feletti beteget bevonó vizsgálatok is). Ebben a fázisban igyekeznek tovább bizonyítani a készítmény hatékonyságát egyes betegségekben vagy betegcsoportokban. Más vizsgálat kell ahhoz, hogy egy daganatgátló vizsgálati készítményt tüdőrákos betegeknél próbáljanak ki, vagy vastagbélrákos betegeknek adjanak.

Arra is külön-külön vizsgálatokat szerveznek, hogy például a vastagbélrákos betegeknél a készítmény a műtét utáni úgynevezett adjuváns kezelésben csökkenti-e a betegség kiújulásának kockázatát, vagy áttétes betegeknél késlelteti-e a daganatos gócok növekedésnek indulását (progressziómentes túlélés megnyújtása), továbbá hatékony-e a teljes túlélési idő megnyújtásában is. Ma már külön vizsgálatokban értékelik, hogy milyen más daganatgátló (citosztatikus, célzott molekuláris terápia stb.) készítményekkel együtt alkalmazva hatásos az értékelt vizsgálati készítmény.

Ezek a vizsgálatok általában randomizált vizsgálatok, ahol két vagy több betegcsoportot hasonlítanak össze, amelybe a betegek véletlenszerűen (mint egy sorsolásnál, vagy érme feldobásnál) kerülnek be. Ennek a randomizációnak az a célja, hogy az összehasonlított betegcsoportok hasonlóak legyenek (pl. életkor, nem, kísérőbetegségek stb. vonatkozásában).

Leggyakrabban úgynevezett kettősvak vizsgálatokra kerül sor, ahol sem az orvos, sem a beteg nem tudja, hogy az adott beteg kapja-e a vizsgálati készítményt vagy helyette placebót kap (a vizsgáló orvos bármikor hozzáférhet ehhez az információhoz, ha a beteg érdekében szükség van a kód feltörésére).

Vannak nyílt vizsgálatok is, amikor az orvos és a beteg is tudja, hogy a vizsgálóhelyen melyik beteg kapja a vizsgálati készítményt véletlenszerű sorsolás alapján, s melyik beteg nem. Nyílt vizsgálatra akkor kerül sor, ha például a vizsgálati készítmény típusos mellékhatása alapján úgyis tudnák az orvosok és/vagy a betegek, ki milyen kezelésben részesül.

Daganatos betegek III fázisú klinikai vizsgálataiban legtöbbször „add-on” vizsgálati technikát alkalmaznak. Egy „kétkarú” vizsgálatnál mind a két betegcsoport részesül a szokásos, elfogadott hatékony kezelésben, de az egyik betegcsoport emellett kapja a vizsgálati készítményt, a másik betegcsoport pedig nem.

A harmadik fázisú klinikai vizsgálatokban további bizonyítékokat gyűjtenek arra, hogy az előny-kockázat arány elfogadható a készítmény alkalmazásánál. Ezeknek a vizsgálatoknak a pozitív eredményei szükségesek ahhoz, hogy egy vizsgálati készítmény törzskönyvezésre kerüljön, s gyógyszerré válhasson.

Amennyiben a vizsgálatok során nem sikerül ellenőrzött körülmények között, pontos statisztikai feldolgozás alapján bizonyítani azt, hogy a vizsgálati készítmény javítja az adott betegség kezelési lehetőségeit, akkor nem törzskönyvezik gyógyszerként.

1/8 Gyógyszerfejlesztés: küzdelem az idővel
2/8 A fejlesztés kudarca
3/8 A klinikai vizsgálatok előkészületei
4/8 Állatkísérletek az emberi gyógyszervizsgálatok előtt
5/8 I-es fázis: önkéntesek bevonása
6/8 II-es fázis: betegek is kapnak a szerből
7/8 III-as fázis: gyógyszerek és placebók
8/8 IV-es fázis: törzskönyvezés után

IV-es fázis: törzskönyvezés után

A IV-es fázisú klinikai vizsgálatra már akkor kerül sor, amikor a törzskönyvezett gyógyszert törzskönyv szerinti javallatban, módon és adagban alkalmazzák. Ezeket a vizsgálatokat tehát már a törzskönyvezést követően folytatják. Az elemzések során további információkat gyűjtenek a gyógyszer optimális alkalmazásával kapcsolatban, illetve nagyobb betegszámon tovább figyelik az esetleges mellékhatások kialakulását.

A klinikai vizsgálatok időigényesek és költségesek, de szükségesek ahhoz, hogy több hatékony és megbízható gyógyszer álljon rendelkezésre. A biztonságosság és hatékonyság igazolása azért is fontos, mert ma a globalizált világban egyszerre nagy területen kapnak törzskönyvi engedélyt az új gyógyszerek, vagyis rövid idő alatt sok beteg kapja az adott új gyógyszert.

Az Amerikai Élelmiszer és Gyógyszerügyi Hivatal engedélye alapján az USA több mint félszáz államában elindul a gyógyszer forgalmazása, s az Európai Unióban is ma már a legtöbb új gyógyszert úgynevezett centralizált törzskönyvezési eljárással hagyják jóvá, s a nemzeti hatóság (Magyarországon az Országos Gyógyszerészeti Intézet) államigazgatási határozattal gyógyszerré nyilvánítja a szert, és a centralizált törzskönyvezési eljárás alapján adja ki a gyógyszer hazai forgalomba hozatali engedélyét.

Amennyiben egy külföldön az Európai Unióhoz való csatlakozásunk előtt törzskönyvezett gyógyszer gyártója nem kezdeményezte a készítmény hazai törzskönyvezését, vagyis az adott gyógyszernek hazánkban nincs törzskönyvi engedélye, az a szer is hozzáférhető Magyarországon. Ennek előfeltétele az Országos Gyógyszerészeti Intézet szakvéleménye és az Országos Egészségbiztosítási Pénztár egyedi méltányossági eljárása.

Maradt még kérdése?

Kapcsolódó cikkek:
Kinek jussok korszerű gyógyszer?
Kemoterápia: gyógyszerek és módszerek
Gyógyszeres kezelés: klasszikus kemoterápiák és célzott terápiák